脂質體制備的幾種常規方法的優缺點

脂質體制備有多種常規方法。各種方法之間的區別，在于脂質從有機溶劑中干燥然后，再分散在水性介質中的方式。

雖然常規方法易于實施，但是使用這一技術需要大量有機溶劑，這些有機溶劑對環境和人類健康有害，所以需要完全除去殘留的有機溶劑。

◆ 1.機械攪拌

在機械攪拌方法中，通過使用較強的機械攪拌作用將磷脂直接溶解在水中。這種機械攪拌通常通過使用探頭超聲來實現。該方法簡單易行，但產生的較小粒徑脂質體并不穩定。由于它們與探頭接觸而導致的脂質降解是另一個不能完全避免的缺點。在探頭超聲處理的過程中，也會使得脂質體被探頭中的鈦污染。

雖然這一方法避免使用有毒有機溶劑方面更有優勢，但藥物滲漏和制劑的不穩定性限制了使用該方法制備脂質體在藥物遞送中的應用。

◆ 2.薄膜水化法

薄膜水化法也稱為Bangham方法。它是被廣泛使用的制備脂質體的方法之一。該方法涉及磷脂在有機溶劑或有機溶劑的混合溶劑系統中的溶解過程。通常通過蒸發除去有機溶劑，形成脂質薄膜。在薄膜水化方法中，除去溶劑是一個耗時的過程。之后，借助于攪拌進行脂質薄膜與水性介質的水化，使得溶脹的片晶與容器表面分離并形成封閉的球形結構。

該方法應用廣泛且易于操作，但分散的磷脂會在水性緩沖液中產生形狀和尺寸較大（直徑為1~5μm）的多層脂質體。因此，需要使用降低脂質體尺寸的技術，如形成小單層脂質體（SUV）的超聲處理或通過聚碳酸酯濾器形成LUV，這樣操作能產生尺寸更小、更均勻的脂質體。這是較佳的方法，因為脂溶性化合物表現出100%的包封率，但前提是它們有足夠的量。同樣地，脂質體不會改變膜的結構組成。它的缺點是大多數水溶性化合物在溶脹過程中會被洗除，因此，只有10%~15%的水溶性物質可被包封。

◆ 3.逆相蒸發法

將磷脂與有機溶劑一起加入圓底燒瓶中。使用旋轉蒸發儀在減壓和控制溫度條件下，通過蒸發除去溶劑。用氮氣吹掃，并將脂質重新溶解在有機相中，所述有機相是形成反相囊泡的相。

異丙醚和二乙醚是這種脂質體制備方法的優選溶劑。在重新溶解脂質后，獲得乳液。在減壓下從乳液中除去有機溶劑后形成半固體凝膠。除去游離的或未包封的藥物，獲得的脂質體稱為逆相蒸發脂質體。

通常使用該方法制備的脂質體可增加藥物的包封率。

◆ 4.溶劑注入法（乙醇注入法&醚注入法）

在溶劑注入法中，首先將磷脂溶解在有機溶劑中，并將溶液與含有待包封在脂質體中的藥物的水性介質充分混合。脂質在有機相和水相之間的界面處排列成單層，這是形成脂質體雙層的重要步驟。該方法中使用的有機溶劑可與水相混溶或不混溶。溶劑注入方法以兩種不同的方式進行，這取決于有機溶劑的性質。

①乙醇注入法：在乙醇注入法中，將磷脂乙醇溶液通過細針快速注入過量的鹽水或其他水性介質中。注入力基本上須足以使物質完全混合。乙醇在水性介質中被稀釋，使得磷脂在水性介質中完全均勻分散。通過該方法能制備小單層脂質體囊泡。此外，該方法簡單易行，適用于敏感脂質，因為它可以防止其降解。磷脂在乙醇中溶解度有限是該方法的主要缺點，因此，需要增加乙醇的體積，但這又限制了分散的脂質的量，并且使最終的制劑變得極度稀釋。最終結果是藥物在脂質體中的包封率降低。需要將脂質膜中乙醇完全除去是該方法的另一個缺點。

②醚注入法：醚注入法使用與水不混溶的有機溶劑如醚。在該方法中，通過細針將與磷脂相混溶的有機溶劑緩慢注入水相中，該操作在有機溶劑蒸發所需溫度下進行。使用醚注入法能產生大的脂質體囊泡。這是由于有機溶劑的緩慢蒸發，導致醚：水的梯度延伸到界面脂質單層膜的兩側，形成了雙層膜，該雙層膜折疊形成封閉的囊泡。醚注入法是較好的方法，因為它避免了敏感的磷脂被氧化降解。當溶劑以與其引入的相同的速率蒸發，則對于脂質的最終濃度不受影響，因此該過程可以連續運行比較長的一段時間，從而可將更多的水性介質包封在脂質體內。該方法的主要缺點是單批脂質體所需的時間較長及需要小心控制脂質溶液的加入。

醚注入法優于乙醇注入法。它產生濃縮的脂質體產物，其中包封的藥物濃度相應增加。另一方面，乙醇注入方法簡單，快速，并且在生產即用型脂質體混懸劑方面結果具有可重現性?？偟膩碚f，脂質體囊泡的平均直徑與磷脂的性質、脂質與藥物的比例，以及水相和有機溶劑組成有關。最近，關于乙醇注入，產生了稱為“inkjet”的新方法。該方法易于規?；a，目前已有用于制備大小可控的脂質體的研究報道。

◆ 5.去污劑清除法

去污劑清除法用于制備各類型的脂質體，這些脂質體具有幾乎均一的尺寸大小。該方法利用了去污劑-脂質膠束體形成的原理。當去污劑從去污劑-脂質膠束體中除去時，形成脂質體。

從膠束體中除去去污劑的速率和去污劑與脂質之比決定了脂質體的形狀和大小。這種方法有幾個缺點：

①分散液中脂質體的最終濃度降低；

②藥物包封率也降低；

③去污劑不能從最終制劑中完全除去；

這一操作過程耗時長，并且在去除去污劑時，有可能從制劑中除去其他小的親水性化合物。

◆6. 鈣融合法

在使用鈣融合法制備脂質體的過程中，先將鈣添加到SUV中，融合形成多層脂質體。將乙二胺四乙酸加入到制劑中時，會產生大單層脂質體。

大單層脂質體的制備可以從酸性磷脂中獲得。

PhD納米高壓均質機，過濾擠出器，專用于各類脂質體的減小粒徑，分布均勻。

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